Per malattia o sindrome da reflusso gastroesofageo (MRGE) si intende un complesso di sintomi dovuti al reflusso, cioè al passaggio di parte del contenuto gastrico all'interno dell'esofago. Il fenomeno del reflusso costituisce il determinante patogenico della malattia e quindi fa parte della definizione della stessa. Esso costituisce l'anello di congiunzione tra le manifestazioni cliniche e le lesioni anatomiche della mucosa esofagea, rappresentate dall'esofagite nei suoi vari gradi di severità. La presenza contemporanea di sintomi tipici (pirosi retrosternale e rigurgito) e di esofagite documentata endoscopicamente consente di formulare la diagnosi anche in assenza della dimostrazione strumentale dell'esistenza del reflusso. L'approccio diagnostico è peraltro reso più complesso dal fatto che le manifestazioni cliniche non sono sempre tipiche e soprattutto dal fatto che solo una parte dei pazienti con sintomi suggestivi di reflusso presenta un quadro endoscopico di esofagite.

Non vi è dubbio che il riscontro endoscopico di esofagite costituisce un riferimento obiettivo fondamentale per la diagnosi di MRGE. È noto, peraltro, che l'esofagite viene documentata in non più della metà dei pazienti con sintomi tipici da reflusso e che tale frequenza si riduce notevolmente, a circa il 25%, nei pazienti che presentano sintomi atipici. Per concludere l'iter diagnostico diviene quindi importante in questi casi la documentazione diretta del reflusso gastroesofageo (RGE).

Le indicazioni a un corretto impiego clinico della pH-metria esofagea sono essenzialmente tre. Le prime due hanno una rilevanza eminentemente diagnostica poiche' consentono di stabilire un nesso di causa ed effetto tra la sintomatologia del paziente e l'evento reflusso, consentendo così di accertare la presenza di MRGE. La terza indicazione ha invece un obiettivo diverso, dal momento che viene utilizzata per guidare la scelta della strategia terapeutica o per chiarire le cause di una mancata risposta alla terapia stessa. Le prime due indicazioni sono sicuramente le più importanti poiche' hanno un impatto fondamentale nella gestione diagnostico-terapeutica del paziente.

La misura del reflusso acido effettuata con la pH-metria ed espressa con i due parametri fondamentali del numero di episodi con pH esofageo <4 per almeno 5 secondi e della durata percentuale di esposizione esofagea all'acido (% tempo pH<4), consente di valutare la sensibilità dell'esame in pazienti con MRGE con o senza esofagite. Considerando i valori di normalità ricavati da un gruppo omogeneo di controllo, che nel caso della % tempo con pH<4 è di circa il 5%, possiamo osservare che nella metà circa dei pazienti con sintomi, ma senza esofagite, i valori di reflusso ricadono nei limiti di normalità. Quindi, la sensibilità diagnostica della pH-metria risulta in questi casi piuttosto bassa.

Per migliorare la sensibilità diagnostica della pH-metria è possibile utilizzare la funzione del marca-eventi, cioè l'indicazione temporale fornita dal paziente sul momento di insorgenza del suo sintomo principale. Tale informazione, ottenuta mediante la pressione di un apposito pulsante collocato sul registratore oppure trascritta sul diario compilato dal paziente, consente di porre in relazione l'insorgenza dei sintomi con il verificarsi degli episodi di reflusso gastroesofageo. Dall'analisi analogica del tracciato si ricava se esiste un nesso temporale significativo tra gli episodi sintomatici e gli episodi di reflusso. Per quantizzare tale correlazione si possono utilizzare tre indici di cui il primo è sicuramente il più conosciuto. Esso viene chiamato Indice Sintomatologico (o Symptom Index) ed è costituito dal rapporto tra il numero di sintomi associati a reflusso e il numero totale dei sintomi manifestati durante il periodo di registrazione. In altre parole, rappresenta la frequenza con cui, nel corso dell'esame, i sintomi si verificano in corrispondenza del reflusso. Si calcola che per essere significativo dal punto di vista clinico esso debba essere superiore al 50%. Il secondo indicatore viene chiamato Indice di Sensibilità dei Sintomi (o Symptom Sensitivity Index) ed è costituito dal rapporto tra il numero di sintomi associati a un reflusso ed il numero totale dei reflussi verificatisi nel corso della registrazione. Esso quindi misura la frequenza con cui i reflussi sono associati a manifestazioni sintomatiche e viene considerato significativo quando supera il valore del 10%. Il terzo indice è quello meno usato poiche' comporta l'applicazione di una formula matematica. Esso viene chiamato Indice di Probabilità (Probability Index) e serve a calcolare se l'associazione temporale tra sintomi e reflussi può essere dovuta solamente al caso. Per questo motivo tiene conto non solo del numero dei reflussi ma anche della loro durata e della durata complessiva della registrazione.
Un approccio ulteriore può essere quello di considerare i sintomi in correlazione con il pH esofageo corrispondente - o immediatamente precedente - all'insorgenza del sintomo. In questo caso l'analisi sarà effettuata confrontando le due diverse distribuzioni dei valori di pH, quella associata e quella non associata a sintomi, mediante un opportuno software statistico. Il riscontro di una differenza significativa renderà probabile l'esistenza di una correlazione temporale tra sintomi e reflusso.

Per quantizzare la correlazione tra sintomi ed episodi di reflusso si possono utilizzare gli stessi tre indici:

• Indice Sintomatologico (o Sympton Index)
• Indice di Sensibilità dei Sintomi (o Symptom Sensitivity Index)
• Indice di Probabilità (Probability Index)

La seconda indicazione all'impiego clinico della pH-metria è costituita dalla valutazione del reflusso gastroesofageo in pazienti con sintomi atipici, cioè con sintomi extraesofagei di cui si debba stabilire l'origine. È evidente che questo rappresenta il campo d'applicazione in cui la pH-metria riveste la maggiore importanza dal punto di vista clinico-diagnostico, poiche' i risultati ottenuti, sia in senso positivo che negativo, condizionano in maniera significativa le scelte terapeutiche e gestionali.

Si considera ormai come un dato acquisito il fatto che il reflusso possa dar luogo a manifestazioni cliniche cosiddette "atipiche", cioè di pertinenza extraesofagea o addirittura extradigestiva. Si e' calcolato che in un gruppo di pazienti con reflusso documentato i sintomi tipici (pirosi e rigurgito) fossero presenti in circa il 60% dei casi. Nei restanti, il sinotmo prevalente era rappresentato da dolore retrosternale o toracico (nel 17% del casi), da sintomi atipici, per lo piu' a carico del distretto ORL o delle prime vie aeree (9%), mentre in una quantita' non trascurabile di casi (14%) non vi erano apparentemente manifestazioni cliniche significative.

Non vi è dubbio che, dal punto di vista clinico, il problema più rilevante è rappresentato dal cosiddetto «dolore toracico non cardiaco» (DTnC) o «dolore simil-­anginoso» per cui si pone il quesito diagnostico differenziale con la patologia coronarica. È noto altresì che tra le cause non cardiache di dolore toracico, l'esofago si trova al primo posto e pertanto nei pazienti in cui l'iter diagnostico cardiologico sia risultato negativo, è opportuno pensare a una causa esofagea e in particolare al reflusso. Peraltro, è relativamente frequente (fino al 50% dei casi) documentare in questi pazienti un reflusso gastroesofageo, ma questo non significa che il reflusso sia la causa del dolore, anche perche' si sa che solo in una minoranza di casi la MRGE si manifesta con tale sintomatologia. Diviene quindi importante la ricerca di un nesso temporale, e quindi causale, tra gli episodi di dolore e i fenomeni di reflusso verificatisi durante la registrazione pH-­metrica di 24 ore.

L'impiego della pH-metria 24 ore, abbinata alla ricerca dell'Indice Sintomatologico, nei pazienti con DTnC costituisce un mezzo diagnostico sicuramente utile, che presenta però alcune limitazioni. In particolare, è necessario che il paziente manifesti i suoi sintomi abituali durante le 24 ore di registrazione, il che non sempre avviene. Inoltre, si possono configurare due possibilità, e cioè che l'indagine risulti, dal punto di vista quantitativo, positiva o negativa. In entrambi i casi la ricerca dell'Indice Sintomatologico servirà a confermare o a correggere la diagnosi. Nell'esperienza riportata da Hewson, relativa a 83 pazienti che avevano avuto episodi di dolore durante la registrazione, l'Indice Sintomatologico è risultato positivo in 26 su 37 (70,3%) pazienti con pH-metria patologica (confermando così l'origine esofagea del dolore toracico) e in 24 su 46 (52,3%) pazienti con pH-metria nei limiti della norma (correggendo così la diagnosi pH-metrica). In quest'ultimo gruppo di pazienti si introduce il concetto di «esofago ipersensibile all'acido», cioè di una condizione in cui un reflusso quantitativamente nella norma può essere responsabile della sintomatologia del paziente.

Nella notevole variabilità di presentazione clinica della MRGE sono inclusi sintomi extraesofagei, definiti anche atipici, che spesso inducono i pazienti a sostenere in prima istanza visite specialistiche non gastroenterologiche. La maggior parte delle ricerche cliniche concorda nell'indicare che il quadro sintomatologico tipico è presente in una percentuale non superiore al 50-60% dei pazienti con MRGE. Negli ultimi anni è stato rilevato sempre più spesso che il reflusso gastroesofageo può dar luogo a manifestazioni cliniche a carico del distretto oro-faringeo e delle vie aeree. Esse sono rappresentate sia da sintomi (raucedine, tosse stizzosa, crisi asmatiche) che da lesioni flogistiche o addirittura neoplastiche. E' ormai dimostrato che il reflusso gastroesofageo è la causa più frequente, dopo asma ed affezioni bronchiali, di tosse cronica persistente intesa come tosse che dura da almeno 3 settimane. In un recente studio epidemiologico condotto negli USA è stata ricercata la prevalenza di patologia ORL o pneumologica in un ampio campione di pazienti dimessi dagli ospedali della Veterans Administration, suddivisi a seconda della presenza o assenza di patologia da reflusso gastroesofageo (ICD 530.1 o ICD 530.3). Sono stati così raccolti due gruppi di più di 100.000 pazienti, dimessi tra il 1981 e il 1994 e si è visto che la patologia faringo­laringea e polmonare era statisticamente più frequente nei pazienti con esofagite. Sembra, quindi, sulla base di questi dati, che i pazienti con patologia da reflusso presentano un maggior rischio di sviluppare malattie ORL o pneumologiche.

Sono stati ipotizzati alcuni meccanismi patogenetici per spiegare l'associazione tra disturbi respiratori e reflusso gastroesofageo, fermo restando che tuttora non risulta ancora completamente chiaro quale dei due eventi si verifichi per primo:

1. effetto irritante diretto: è responsabile principalmente delle patologie faringo-laringee. La resistenza della mucosa laringea è minore rispetto a quella esofagea, risultando quindi più vulnerabile all'azione lesiva svolta dall'acido e dalla pepsina. La presenza di acido nell'esofago prossimale è stata dimostrata in pazienti con laringite ed è stata segnalata una maggiore frequenza di reflussi prossimali in ortostatismo, contrariamente a quanto avviene in presenza di esofagite, dove gli episodi di reflusso si verificano prevalentemente in posizione clinostatica. La spiegazione è data con molta probabilità dal ristagno di materiale acido a livello faringeo che non si verifica, invece, a livello distale, in quanto rimosso dai meccanismi di clearance esofagea;
   
   
2. microaspirazione acida: in alcuni soggetti anche piccole quantità di acido nelle vie aeree sembrano in grado di scatenare un broncospasmo e quindi l'insorgenza di manifestazioni che vanno da condizioni di bronchite cronica, a crisi asmatiche o avere e proprie polmoniti con fibrosi interstiziale. In questi casi il meccanismo patogenetico sarebbe appunto legato alla microaspirazione di contenuto gastrico nell'albero bronchiale, con conseguente azione irritativa ed eventuale contaminazione batterica. Infatti, l'esecuzione di alcuni test con Tc 99 marcato, utilizzati per lo studio della clearance esofagea, ha mostrato la presenza di tracciante a livello polmonare in soggetti con grave reflusso gastroesofageo al mattino. La comparsa di crisi asmatiche in seguito ad aspirazione di materiale acido spiega il successo di una terapia con elevati dosaggi di farmaci antisecretori utilizzati per periodi prolungati;
   
   
3. riflesso vagale esofago-bronchiale: si tratta di un meccanismo di tipo indiretto mediato da un riflesso vagale. E'stato dimostrato, sia nell'animale che nell'uomo, che l'infusione di una soluzione a pH acido è seguita da un incremento delle resistenze delle vie aeree. La vagotomia nell'animale determina l'abolizione della broncocostrizione riflessa.

Alcuni anni fa, il GISMAD (Gruppo Italiano per lo Studio della Motilità dell'Apparato Digerente) ha condotto uno studio multicentrico in ambito nazionale avente lo scopo di stabilire la frequenza e le caratteristiche del reflusso gastroesofageo prossimale. Oltre a un gruppo di controllo rappresentato da 22 soggetti asintomatici, sono stati studiati 116 pazienti affetti da sindrome ORL (raucedine, disfonia, tosse) di origine non chiarita. Tutti i pazienti sono stati sottoposti in maniera sistematica a esame endoscopico, a visita ORL e a doppia pH­metria esofagea.

Per la valutazione del reflusso prossimale è stata impiegata la metodica della doppia pH-metria esofagea che consiste nel posizionamento di due elettrodi, uno nella sede tradizionale, 5 cm al di sopra dello sfintere esofageo inferiore, e l'altro nell'esofago cervicale, circa 1 cm al di sotto dello sfintere esofageo superiore. Per un corretto posizionamento degli elettrodi è stata utilizzata la manometria esofagea che, eseguita preliminarmente, consentiva una misurazione precisa della sede delle due aree sfinteriali. Per entrambe le sedi di rilievo sono stati calcolati i due parametri fondamentali del reflusso acido: il numero degli episodi con pH<4 per almeno 5 secondi e la percentuale di tempo con pH<4. Durante la registrazione il paziente manteneva le normali abitudini di vita e registrava su un'apposita scheda-diario l'orario di assunzione dei pasti e il periodo di riposo notturno, nonche' il momento di insorgenza di eventuali sintomi.

La registrazione contemporanea nelle due sedi di rilievo mostra che il fenomeno del reflusso è molto più evidente nella sede distale (traccia inferiore) e che solo alcuni episodi si verificano contemporaneamente in sede distale e prossimale (fenomeno della propagazione). I reflussi prossimali (traccia superiore) avvengono sempre in associazione con quelli distali e tendono ad avere un pH leggermente più elevato e una durata inferiore. L'analisi analogica dei tracciati consente naturalmente di porre in relazione il pattern di reflusso con gli eventi fisiologici (pasti, posizione corporea) e con l'insorgenza dei sintomi.

Nel grafico è riportato il numero medio degli episodi di reflusso rilevati nel corso delle 24 ore in sede distale e prossimale nei tre gruppi studiati. Da esso si possono ricavare le seguenti informazioni:

• il reflusso prossimale è un evento molto raro nei soggetti normali, mentre è presente in maniera simile nel gruppo di pazienti con MRGE e in quello dei pazienti con sintomi ORL (in entrambi i gruppi la differenza è significativa rispetto al gruppo di controllo);
  
  
• il reflusso distale ha una dimensione decisamente maggiore rispetto a quello prossimale ed è presente in maniera significativa anche nel gruppo di pazienti con sintomi ORL.

Un parametro importante è rappresentato dalla frequenza di propagazione del reflusso in senso prossimale. Nel grafico è riportata la frequenza (%) del reflusso rilevato in sede prossimale rispetto a quello in sede distale, analizzando separatamente i valori ottenuti nel periodo di 24 ore e quelli relativi al periodo notturno. Se ne ricava che la frequenza di reflussi propagati in senso prossimale è più elevata nel gruppo ORL, con una differenza significativa rispetto sia al gruppo di controllo sia al gruppo con MRGE.

Nel grafico è riportata la frequenza di propagazione del reflusso in senso prossimale nel gruppo di pazienti con sintomi ORL, suddivisi a seconda della presenza o assenza di lesioni a carico della mucosa faringo-laringea. Si può osservare che mentre nel periodo globale di 24 ore circa 1/3 dei reflussi si propaga in senso prossimale, indipendentemente dalla presenza di lesioni obiettivabili, nel periodo notturno il valore ottenuto nei pazienti con lesioni è significativamente più elevato. Questo dato avvalora l'ipotesi di un ruolo patogenico del reflusso nel determinismo delle lesioni a carico del distretto orofaringeo, particolarmente nel periodo notturno. Restano, peraltro, tuttora non definiti i meccanismi e le cause per cui alcuni pazienti sviluppano un reflusso che si propaga in senso prossimale e che ha come conseguenza sintomi e lesioni a carico del distretto ORL.

La terza indicazione all'impiego clinico della pH-metria è rappresentata dalla valutazione del reflusso in pazienti con MRGE già diagnosticata, nei quali viene utilizzata per acquisire informazioni di carattere fisiopatologico che siano comunque utili per la gestione dei pazienti. In generale la pH-metria viene proposta nei casi che non rispondono alla terapia medica o per valutare l'efficienza di interventi chirurgici antireflusso.

Nel grafico viene riportata la misura del reflusso acido (% tempo a pH<4) effettuata in un gruppo di pazienti con esofagite erosiva, prima e al termine di un trattamento per 4 settimane con omeprazolo 20 mg/die. I valori sono riportati suddividendo i pazienti a seconda dell'esito del trattamento (guariti e non guariti). Dall'analisi si ricava che, considerando il periodo globale di 24 ore, il trattamento induce una riduzione del reflusso in entrambi i gruppi, senza peraltro differenze statisticamente significative. Per contro, esaminando il periodo notturno si può osservare come ci sia una differenza notevole e significativa tra i pazienti guariti e quelli non guariti. Questi ultimi, infatti, presentano valori di reflusso più elevati, che non vengono modificati dalla somministrazione del farmaco. In questo modo è stato possibile chiarire, mediante la pH-metria effettuata al termine del trattamento, la causa della mancata guarigione endoscopica dell'esofagite in alcuni pazienti.

La pH-metria consente di misurare l'acidità gastrica e quindi l'effetto determinato dalla somministrazione dei farmaci antisecretori. Nel grafico è riportato il profilo circadiano dell'acidità gastrica misurato in un gruppo di 18 pazienti per valutare sia l'effetto del trattamento con omeprazolo che le variazioni indotte dalla presenza o meno dell'infezione gastrica da Helicobacter pylori. La pH-metria 24 ore consente di osservare il pattern fisiologico dell'acidità gastrica, con le variazioni indotte dall'assunzione dei pasti e le periodiche alcalinizzazioni notturne. Essa consente inoltre, di misurare il tempo in cui il pH gastrico si mantiene al di sopra di valori predefiniti e quindi di stabilire l'effettiva durata e l'efficacia della somministrazione di farmaci antisecretori.

Tra le possibilità di rilievi multipli contemporanei del pH in più sedi, una delle più interessanti e utilizzate è senz'altro quella della pH-metria combinata esofago­gastrica (E-G). Essa consiste nel posizionamento di due elettrodi, uno nella sede tradizionale per la valutazione del reflusso gastroesofageo (5 cm al di sopra dello SEI) e l'altro nel fondo gastrico, a una distanza di 10-12 cm dal precedente.

È evidente che quando si cerca di stabilire l'esistenza di reflussi acidi in esofago mediante il posizionamento di un singolo elettrodo al di sopra dello SEI, si parte da una definizione di reflusso che ne prevede la presenza quando il pH esofageo scende al di sotto di 4 e l'assenza quando il pH supera questo valore soglia. Peraltro, la presenza del reflusso appare certa dal momento che l'acidificazione dell'esofago può dipendere solo dal reflusso di materiale gastrico, mentre l'assenza del reflusso si basa sul presupposto che il pH gastrico sia acido, il che, come si sa, non avviene costantemente nelle 24 ore.

L'utilizzo contemporaneo di due rilievi, uno in esofago e l'altro nello stomaco, consente di definire meglio alcune delle condizioni che stanno alla base della definizione pH-metrica di reflusso. Infatti, oltre a confermare la certezza di reflusso quando il pH esofageo è inferiore a 4, si acquisisce certezza anche sull'assenza del reflusso stesso quando il pH esofageo è maggiore di 4 e quello gastrico invece è acido. Inoltre si individua un'ulteriore condizione, che viene definita del "reflusso possibile", in cui entrambi i valori di pH, esofageo e gastrico, sono maggiori di 4. È evidente, infatti, che in queste condizioni il reflusso può verificarsi, come ad esempio nel periodo postprandiale, ma non è rilevabile mediante la pH-metria.

Utilizzando la valutazione contemporanea del pH esofageo e di quello gastrico è possibile calcolare la frazione del tempo di registrazione occupata rispettivamente dal reflusso presente (pH E<4 e pH G<4), dal reflusso assente (pH E>4 e pH G<4) e dal cosiddetto "reflusso possibile" (pH E>4 e pH G>4). Nella figura è riportato il risultato ottenuto in un gruppo di controllo e in due gruppi di pazienti con esofagite lieve-moderata e severa. È evidente che la differenza tra i gruppi è rappresentata dall'area del reflusso presente, area che va aumentando progressivamente a seconda della presenza e gravità dell'esofagite e dell'area del reflusso assente, che ha un andamento inverso e speculare. L'area del reflusso possibile, in cui si può ipotizzare, ma non dimostrare la presenza di reflussi a bassa acidità, non evidenzia, invece, differenze significative tra i gruppi esaminati.

Utilizzando la pH-metria combinata è possibile effettuare anche un'analisi analogica dei due tracciati, in modo da valutare visivamente l'andamento contemporaneo dei valori di pH nell'esofago e nello stomaco. In questo modo è possibile individuare due condizioni:

• quella del cosiddetto "reflusso misto", o "a bassa acidità", in cui, per un certo periodo di tempo entrambi i valori di pH sono compresi tra 7 e 4, con una differenza tra loro che non supera le 0,5 unità
  
  
• quella del cosiddetto "reflusso alcalino" in cui entrambi i valori, esofageo e gastrico, sono contemporaneamente superiori a 7.

Nella figura è riportata una registrazione pH-metrica di 24 ore con un elettrodo posizionato nell'esofago distale (traccia superiore) e l'altro nel fondo gastrico (traccia inferiore). Durante il periodo diurno sono visibili alcuni reflussi gastroesofagei acidi, per lo più nelle ore postprandiali, mentre nelle ultime ore della notte (parte destra del tracciato), è visibile un episodio piuttosto lungo di alcalinizzazione gastrica, con valori che arrivano a superare il 7; contemporaneamente si assiste a una risalita del pH esofageo che si sovrappone a quello gastrico. Si tratta di un esempio di reflusso alcalino secondo la definizione pH-metrica combinata. L'ipotesi del reflusso di materiale non acido è avvalorata dall'andamento sincrono delle due tracce. Nel caso di una pH-metria esofagea monocanale, la variazione del pH al di sopra di 7 non sarebbe stata sufficiente a indicare il reflusso, poiche' tale variazione avrebbe potuto anche essere dovuta ad altri eventi, come il passaggio della saliva.

Nella figura è riportata la frequenza relativa dei tre pattern di reflusso documentati con la pH-metria combinata in un gruppo di controllo e in pazienti con esofagite lieve-moderata o severa. E' evidente che il reflusso acido rappresenta la grande maggioranza degli episodi, con frequenza variabile dall'80 al 95%. Il reflusso misto o a bassa acidità rappresenta una frazione minore e sicuramente poco rilevante, mentre il reflusso alcalino risulta trascurabile e quasi assente in tutti i tre gruppi studiati. D'altro canto, e' noto che esso puo' divenire un fenomeno di una certa importanza in alcuni sottogruppi di pazienti, con forme particolarmente severe o complicate della malattia, come ad esempio in alcuni pazienti con esofago di Barrett.