La patogenesi della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è sicuramente multifattoriale. Ad essa concorrono sia fattori anatomici che anomalie funzionali, a carico non solo dell'esofago ma anche del distretto gastroduodenale.
Volendo analizzare in particolare i fattori coinvolti nella genesi del reflusso, cioè del passaggio di una parte del contenuto gastrico all'interno del lume esofageo, essi possono essere suddivisi in anatomici, cioè correlati alle strutture della giunzione esofago-gastrica, e funzionali, legati all'attività dello sfintere esofageo inferiore (SEI) e alla motilità gastrica.

In condizioni normali, il tratto terminale dell'esofago attraversa lo jatus diaframmatico prima di inserirsi in maniera obliqua nel fondo gastrico, formando il cosiddetto "angolo di His". Sia la lunghezza del tratto esofageo sottodiaframmatico (segmento intraddominale) che l'inserzione angolata, dovuta anche alla presenza del legamento frenoesofageo, sono considerati importanti agli effetti della competenza della barriera antireflusso. Inoltre, negli ultimi anni è stata dimostrata anche l'importanza del muscolo diaframmatico che, in condizioni normali, circonda l'esofago terminale in corrispondenza dello SEI.

È noto che la compressione addominale determina un aumento sia della pressione endogastrica che del tono dello SEI (parte superiore della figura) e che l'incremento di quest'ultimo avviene più rapidamente in virtù di un meccanismo riflesso che serve appunto a prevenire il refIusso .È stato altresì dimostrato, mediante registrazione elettromiografica dell'attività del muscolo diaframmatico, che vi è una stretta correlazione tra l'attività del diaframma crurale e quella dello SEI. In altre parole, il muscolo diaframmatico svolge un ruolo attivo e concorre con lo sfintere esofageo a prevenire il reflusso. Tale compartecipazione viene naturalmente a mancare nei casi in cui, come in presenza di un'ernia gastrica, vi sia una dislocazione in senso prossimale dello sfintere esofageo inferiore, che si trova così indebolito.

La presenza di un'ernia jatale può avere due effetti negativi:

1. separa i due meccanismi protettivi costituiti dallo SEI e dal diaframma crurale
   
   
2. riduce la capacità di svuotamento dell'esofago e causa il cosiddetto "ri-reflusso".

Questo fenomeno è stato elegantemente dimostrato, con una metodica di registrazione contemporanea manometrica e videofluorografica, in un paziente con ernia jatale non riducibile.
La prima immagine sulla sinistra mostra un'ernia jatale riempita di bario al momento di una deglutizione. La seconda immagine visualizza l'inizio del flusso retrogrado, dovuto al fatto che la pressione all'interno del sacco erniario è maggiore di quella dello SEI, che rimane aperto finchè la sequenza peristaltica non raggiunge l'esofago distale. Successivamente l'azione di clearance viene completata dal passaggio dell'onda peristaltica.

La presenza di un'ernia gastrica jatale non implica necessariamente l'esistenza di un reflusso patologico. Altri fattori possono svolgere un ruolo importante, in particolare l'attività funzionale dello sfintere esofageo inferiore che rappresenta la vera barriera funzionale antireflusso.

Lo sfintere esofageo inferiore è costituito da un'area specializzata di muscolo liscio che si estende in senso longitudinale per 2-3 cm.
Lo SEI è caratterizzato da un'attività tonica, o tono basale, che fa sì che in condizioni di riposo lo sfintere sia chiuso e mantenga una pressione più elevata rispetto al fondo gastrico (di solito 15-20 mmHg). Il tono basale è dovuto alle caratteristiche proprie del muscolo che costituisce lo sfintere e pertanto viene definito miogeno. È noto infatti che il solo modo per abolire completamente il tono dello sfintere è quello di sezionarlo chirurgicamente (miotomia).
Per contro, l'attività fasica, o rilasciamento, è costituita dalle fasi di apertura dello sfintere, che si verificano in corrispondenza delle deglutizioni per consentire il passaggio nello stomaco del bolo. Questi rilasciamenti transitori avvengono per effetto dell'azione inibitoria esercitata su muscolo dello sfintere da parte di mediatori intramurali (VIP, NO), liberati da fibre nervose non adrenergiche e non colinergiche. Per tale motivo il rilasciamento viene definito neurogeno e può essere antagonizzato sperimentalmente da sostanze in grado di bloccare la trasmissione nervosa (tetrodotossina).

Il tono basale dello SEI è dovuto alle caratteristiche intrinseche del muscolo sfinteriale e come tale non può essere completamente abolito se non con la miotomia. Esso però non si mantiene costante nel tempo e subisce l'influsso, in senso positivo o negativo, di varie sostanze endogene (ormoni o mediatori neuroendocrini) o esogene (alimenti, farmaci). Questi fattori possono essere responsabili del reflusso dovuto a erronee abitudini dietetiche, ad abusi alimentari o all'uso di farmaci.

Una dimostrazione delle oscillazioni fisiologiche del tono basale dello SEI può essere ottenuta con la misurazione prolungata dello stesso prima e dopo l'assunzione del pasto. È noto infatti che, immediatamente dopo l'ingestione del pasto, si verifica una riduzione della pressione basale dello sfintere che si mantiene per 60-90 minuti. Essa è dovuta alla liberazione di mediatori neurormonali e corrisponde a una contemporanea inibizione del tono del fondo gastrico che determina un fenomeno noto come "rilasciamento recettivo". In altre parole, il tono sfinteriale si adatta fisiologicamente al tono fundico e ne segue l'andamento.
Man mano che si completa lo svuotamento gastrico, sia il tono dello stomaco prossimale che quello dello sfintere esofageo inferiore tornano ai valori basali, salvo aumentare, durante il digiuno, in corrispondenza della fase III del complesso motorio migrante interdigestivo.

Storicamente la pressione basale dello SEI è stata considerata la principale componente della barriera antireflusso. Peraltro, la misura manometrica del tono dello SEI su casistiche relativamente ampie, come nello studio effettuato da Kahrilas su 177 pazienti, ha dimostrato l'esistenza di un'ampia sovrapposizione di valori tra i vari gruppi. Solo i pazienti con i gradi più severi di esofagite avevano una pressione media dello SEI significativamente più bassa di quella dei soggetti di controllo. Risulta comunque evidente che anche in questo gruppo solo 8 pazienti avevano un tono dello SEI inferiore al limite di normalità. Il ruolo del tono sfinteriale nella genesi del reflusso gastroesofageo deve di conseguenza essere ridimensionato.

Solo con la registrazione prolungata e simultanea del pH intraesofageo e dell'attività tonica e fasica dello SEI è stato possibile chiarire i meccanismi attraverso i quali si verifica il reflusso.
Essi sono sostanzialmente tre, e cioè:

1. durante le fasi di rilasciamento transitorio dello SEI, specialmente in assenza di una sequenza peristaltica post-deglutitiva (rilasciamento inappropriato)
   
   
2. in corrispondenza di un aumento repentino della pressione intraddominale, tale da superare il contemporaneo aumento riflesso del tono sfinteriale
   
   
3. quando il tono dello SEI è estremamente ridotto e quasi assente.

L'analisi dei meccanismi del reflusso, come quella effettuata da Dent circa 10 anni fa, ha mostrato che la grande maggioranza dei reflussi si verifica durante le fasi di rilasciamento transitorio spontaneo dello SEI, non associate con la deglutizione, sia nei soggetti normali che nei pazienti con malattia da reflusso. Nei pazienti con i gradi più severi della malattia si riscontrano anche gli altri meccanismi, come la marcata ipotonia dello SEI o i repentini incrementi della pressione addominale (straining ), ma anche in questi pazienti circa il 70% degli episodi di reflusso si verifica durante le fasi di apertura dello sfintere. La causa dei rilasciamenti transitori dello SEI non è stata ancora completamente chiarita, ma alcuni autori hanno suggerito che essi possono essere determinati da stimoli riflessi, meccanici o sensoriali, a partenza dal fondo gastrico o dalla faringe.

È stato dimostrato che la distensione del fondo gastrico (come nell'esperimento presentato in diapositiva, condotto da Holloway gonfiando un palloncino di gomma nello stomaco e registrando contemporaneamente l'attività dello SEI) è in grado di aumentare la frequenza dei rilasciamenti transitori. Il grafico mostra chiaramente che il numero dei rilasciamenti (colonnine verdi) è significativamente maggiore, rispetto ai valori basali, durante la distensione sia nei soggetti di controllo che nei pazienti. Ciò può spiegare il riscontro di un maggior numero di reflussi nelle fasi postprandiali e suggerisce anche che un difetto dello svuotamento gastrico può svolgere un ruolo importante nella genesi del reflusso gastroesofageo.

Oltre ai fattori anatomici e funzionali, di pertinenza propriamente esofagea, anche i disordini funzionali dello stomaco, e in particolare la capacità di svuotamento del contenuto, possono svolgere un ruolo importante nella genesi del reflusso.
D'altra parte è nota la frequente associazione nei pazienti tra sintomi da reflusso e sintomi propri della dispepsia, come il gonfiore e la pesantezza epigastrica postprandiale.

È stata riportata l'esistenza, nei pazienti con MRGE e ritardato svuotamento gastrico, di una correlazione diretta tra la durata di esposizione all'acido dell'esofago e la capacità di svuotamento dello stomaco, espressa come tempo di dimezzamento del contenuto gastrico. In altre parole, ciò significa che se lo stomaco svuota lentamente il suo contenuto, una maggior quantità di materiale diviene disponibile per refluire in esofago, il che si traduce in una maggior frequenza e durata degli episodi di reflusso.

L'analisi dei dati della letteratura mostra che, anche se la maggior parte degli studi riporta come risultato globale un'alterazione dello svuotamento gastrico, la frequenza di quest'anomalia funzionale è piuttosto variabile, oscillando dal 6 al 76% a seconda delle casistiche. Inoltre, non sembra esistere una correlazione diretta tra la presenza di un difetto dello svuotamento gastrico e la severità della malattia da reflusso. In definitiva, un rallentato svuotamento gastrico contribuisce al determinismo della MRGE, ma ciò diviene rilevante solo in una piccola percentuale di pazienti.

Dall'analisi dei fattori patogenetici coinvolti nella genesi del reflusso si può ricavare anche un inquadramento dei principali fattori eziologici. Essi riguardano sia condizioni anatomiche, congenite o acquisite, che alterazioni neuromuscolari dovute a fattori occasionali (farmaci) o a patologie sistemiche.
Anche se la maggior parte dei casi di MRGE riconosce una delle cause elencate, esiste tuttavia una quota non trascurabile di pazienti in cui non viene documentata l'esistenza di una causa ben definita. Per quanto ciò potrebbe dipendere da una scarsa accuratezza diagnostica, come nel caso di piccole ernie jatali concentriche, non è comunque possibile escludere l'esistenza di forme idiopatiche o, per meglio dire, criptogenetiche.

Le principali metodiche di studio del reflusso gastroesofageo nell'uomo possono essere classificate, a seconda delle loro caratteristiche, in invasive e non invasive e in qualitative e quantitative. Alcune di esse sono ormai obsolete, come l'aspirazione del contenuto esofageo, o provviste di scarsa accuratezza diagnostica, come la radiologia con pasto baritato. In definitiva, la pH-metria prolungata ambulatoriale, pur con i limiti intrinseci di una valutazione solo qualitativa e limitata alla componente acida del reflusso, resta la metodica di riferimento. Essa può peraltro essere usata in combinazione con altre metodiche ambulatoriali, come la bilimetria, in grado di completare l'accuratezza delle informazioni acquisite.
Sulla validità dell'impiego clinico di altre metodiche che si stanno affacciando all'orizzonte, come l'impedenziometria, non è ancora possibile dare un giudizio.